醫械研發實驗、技術培訓、儀（yí）器計量谘詢電（diàn）話：4008180021
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以下為正文：
作者（zhě）：李崇崇 , 王健 , 王春仁 , 李靜莉
中國食品藥品檢定研（yán）究院，北京 102629
本公司主要承接銅、鋁（lǚ）、不鏽鋼等金屬材料和四氟乙烯（xī）等非（fēi）金屬材（cái）料的（de）精密加工和設計。公司業務涉及：北京鈦合金加工 ,北京鋁合金零件加工工程機械、電子設備、醫療器械、紡織（zhī）機（jī）械、儀器儀（yí）表和通信設（shè）備等（děng）多個行業。
摘要：
鈦合金材料因為其優（yōu）異的生（shēng）物相容性和力學相容性而被大量的研究開發，成為骨科植（zhí）入物（wù）的主（zhǔ）要原材料。製備與人體組織有更好的相容性、更接近於人體（tǐ）的彈性模量的新型低模量鈦合金已經成為（wéi）該領域研究的熱點。本文從新（xīn）型低模量鈦合金材料設計、研究現（xiàn）狀及其骨科植入臨床前研究幾個方麵進行（háng）了綜述，總結了近幾（jǐ）年（nián）國內外（wài）低模量鈦合金骨科植入物材料的***新進展，展望（wàng）了未來發展趨（qū）勢及待解決的問題。
臨床上由外傷、腫瘤、老齡化及其他因素所致的（de）骨、關節損壞, 往往需要用鋼板（bǎn）、螺釘、人造關節等來建立穩定的骨支架[1-2]。目前, 臨床上常用的金屬骨科植入材料主要包括不鏽鋼、鈷合金和鈦合金[3]。其中, 鈦合金由於其彈性模量更接近人體骨組織, 加上良好的生物相容性以及在生物環境下優良的抗腐蝕性等, 在臨床（chuáng）上得到了越來越廣泛的應用[4-5]。
醫用鈦及其合金的發展可分為三個時代:******個時代以純（chún）鈦和（hé）Ti-6Al-4V為代表; 第二個時代是以Ti-5Al-2.5Fe和Ti-6Al-7Nb為代表的新型α+β型合金; 當前所處（chù）的第三個時代, 則是開發與研製更好生物相容性和更低彈性模量鈦合金時代, 其中以β型（xíng）鈦合（hé）金研究***為廣泛[4]。
1 低（dī）模量鈦合金材料的設計（jì）
骨科植入物植入人（rén）體後, 將長期地處於人體的複雜環境（jìng）中, 不可（kě）避免地要經受生命活動過程中體內的物理、化學以及生物學等多種綜合因素的長期作用[5]。這（zhè）種相（xiàng）互的（de）作用不僅能（néng）使植（zhí）入物產生形（xíng）變（biàn）, 更重要的是還（hái）有可能對人體造成各種危害[6]。因此, 醫（yī）學臨床要求醫用鈦合金（jīn）材料必須具有多方麵的綜合優良性能, 其具體體現分為以下幾個（gè）方麵（miàn）:
1) 耐腐蝕性（xìng）
耐腐蝕是指材料植入生物體後對在生物體（tǐ）液介（jiè）質中（zhōng）發生的一係列化學反應而（ér）引起的表麵、內（nèi）部腐蝕, 以及植入物離子進入到生物體（tǐ）體液的抵抗能（néng）力[7]。骨（gǔ）科植入物植入人體後（hòu）, 處於長期浸泡在（zài）含有（yǒu）有機酸、堿金（jīn）屬或堿土金屬離子(Na+、K+、Ca2+)、Cl-離子等構成的恒溫(37℃)電解質環境中, 加上（shàng）蛋白質、酶和細胞的作用, 會對金屬產生腐蝕[2]。主（zhǔ）要的腐蝕類型為一般性的均勻腐蝕和點腐蝕、縫隙腐（fǔ）蝕、疲勞腐蝕及應力腐蝕等（děng）局（jú）部（bù）腐蝕。腐蝕不僅會使植入材料的力學性能嚴重下降, 導致植入的失敗, 腐蝕產（chǎn）生的離子、氧化物、氯化物等還會引起局部（bù）的炎症、過敏和中毒反應[7]。由於表麵氧化（huà）膜的穩定存在, 鈦（tài）在腐蝕介質中（zhōng）具有優異的耐（nài）腐蝕性能, 僅在濃度較高的加熱還原性酸中才會發生（shēng）劇烈腐蝕。正常人體體液NaCl濃度為0.9%, pH值為7.4, 外科手術會導（dǎo）致pH值在7.8~5.5之間波動, 但幾天後恢複正常（cháng）水平[8]。在這種環境中, 一（yī）般的鈦合金材料都具（jù）有良好的耐腐（fǔ）蝕（shí）性能[9]。
2) 生物相容性
生物相容性是指材料（liào）與生物體之間相互作用後產生的各（gè）種複雜的生物、物理、化（huà）學等反應的一種概念[6, 10]。生物相容性包括血液（yè）相容性、組織相容（róng）性和力學相容性, 即材料分別與（yǔ）心血管係統和血液直接接觸、與生物組織或器官直接接觸的（de）相容程（chéng）度是否會造成毒害作用, 以及（jí）材料植入體內後承受的負荷和與植入部位組織彈性（xìng）形變相（xiàng）協調的性能。金屬（shǔ）材料對（duì）組（zǔ）織的毒害作用主要是取決於其由於腐蝕而釋放的金屬離（lí）子類型及釋放速（sù）度。生物相容性的優劣是生物醫用材料研究設計中首要考慮的重要問題。純鈦及其合金的（de）出色生物相容性（xìng）主要歸功於其表（biǎo）麵附（fù）著的氧化層[7]。TiO2不（bú）僅具有較低的毒性, 在水中的溶解度也很低, 而Ti(Ⅳ)(aq)與生物分子反應的活性很低, 接近於化學惰性[11]。
3) 低彈性（xìng）模量
低彈性模量是針對（duì）材料力學相容性提出的, 取決於金屬原子的本性和晶格類（lèi）型。當材料植入人體後, 由於人體的運動（dòng）, 會與周圍的骨組（zǔ）織發（fā）生拉壓和彎曲等力的作用（yòng）。由於通常金屬材料的彈性模量要高出（chū）人體骨彈性模量一個數量級, 所以導致力不能（néng）夠很（hěn）好地傳遞給（gěi）相鄰的骨組織, 從而（ér）產生"應力屏蔽", 這將使得種植體周圍出現骨吸收, 引發（fā）骨組織厚度下（xià）降（jiàng）和骨質疏鬆, ***終引起種（zhǒng）植體鬆動或斷裂, 導致種植失敗（bài）。因此（cǐ）, 要盡量降低金屬植入物的彈性模量, 縮小其與骨組織之間的彈性（xìng）模量差距, 以減少應力屏蔽現象對骨組織的損傷。
4) 良好的力學性能
力學性能主要指強度、塑性、疲勞（láo）性能和耐磨損（sǔn）性能。骨科植入物植入人體後主要是作為受（shòu）力器件植入的, 必然會承受人體的（de）重量和運動造成的應力, 例如人工髖關節, 每年將承受約3.6×106次幾倍於體重載荷的衝擊和磨損, 因此, 材料必須具有一定的強度、塑性以及優良的疲勞性能和耐磨性能。鈦的密度較小, 約為鋼的（de）一半（bàn）, 但是鈦及鈦（tài）合金的強度卻（què）與優質鋼相當, 因此鈦和鈦合金的一個顯著優點就是比強度很（hěn）高, 是一種很好的熱強合金材料[5]。
自（zì）20世紀40年代開始, 經過（guò）眾多科研工作者的不懈努力, 大量的生物鈦合金材料被開發出來。20世紀90年代, 人們開始研（yán）發不含有毒元素（sù）、高強度、低模量的第三代（dài）新型β型(包括全β型、亞穩β型（xíng）、近β型或（huò）稱富α+β型)醫用鈦合金[12]。但是, 目前所開發的β型鈦合金依然存（cún）在著一些問題, 比如（rú）合金（jīn）冶煉高熔點、原材料價格昂（áng）貴、金屬表麵改性等（děng）, 使其（qí）不能滿足生（shēng）物（wù）工程的廣（guǎng）泛應用需求。因此, 業界相關的工（gōng）作（zuò）者通過各種（zhǒng）合金成分（fèn）設計和熔融（róng）技（jì）術, 不斷地對β型（xíng）鈦合金進行優化設計, 力求設計出更適合（hé）生物工程使用的鈦合金（jīn）材料。
2 新（xīn）型低模量鈦合金材料研究（jiū）現狀
目（mù）前, 國內外已報道（dào）的各類新型醫用鈦合金多達近百個, 合金設計包括二元係到六元（yuán）係合金, 合金元（yuán）素涉及近（jìn）20個[13]。大量的研究表明, 生物相容性元素Nb、Zr和Ta的嚴格應用可使鈦合（hé）金（jīn）的潛在組織反應達到***小, 同時獲（huò）得較低的彈性模（mó）量。Zr、Nb、Mo、Sn能夠使（shǐ）Ti基體強化而對塑韌性的（de）不利影響較（jiào）小, 同時（shí）對降低彈性模量有利[12]。但是, Zr、Sn、Mo、Nb、Ta等元（yuán）素對多元鈦合金強度、塑性和模量等理化性能的影響, 與其在合金中配比存在非線性或定量依（yī）存關係, 不同元素對合金性能的影響（xiǎng）各不相同, 而力學（xué）性能隨著合金（jīn）成分的變化顯得更加複雜, 因此, 需要嚴格選（xuǎn）擇和控製合金元（yuán）素特別是β相穩定（dìng）元素及配比, 並關注（zhù）合金多元化（huà）後對性能的耦合影響[14]。
丁聰琴[4]和賈慶衛（wèi）等[3]分別將合（hé）金元（yuán）素Ti、Nb、Zr按（àn）照不（bú）同比例進行混合, 使（shǐ）用（yòng）熔煉技術和時效處理製備了4種Zr含量逐（zhú）漸升高的Ti-NbZr合金（jīn）(C1、C2、C3、C4)。通過X射線衍（yǎn）射、掃描電鏡和透射電鏡（jìng）觀察合金的微觀結構, 並對其力學性能進行了分析。結果表明, 該合金材料彈（dàn）性模量***低可達到52Gpa, 接近人體皮質骨(約為30Gpa), 抗拉強度706~874Mpa, 延（yán）伸（shēn）率5.4%~20%, ***高（gāo）可達23%, 體（tǐ）現出（chū）了良好的應用前景。
華（huá）南理（lǐ）工大學開發了一種名義成分為(Ti- 35Nb-7Zr-5Ta)98Si2的（de）新型β鈦合金, 該合（hé）金采用d電子合金設計理論設計, 放電等離子燒結法(SPS)製造, 具備低彈性模量(37Gpa)、高強度、高塑性以及超細晶結構（gòu）[15]。其中Ti-35Nb-7Zr- 5Ta已被證實具有（yǒu）良好的生物相容性和較低（dī）的彈性模（mó）量, 而Si元素具有增加非晶形成和（hé）晶粒細（xì）化的功能, 同時也具有良好的相容性。孫鈺（yù）等[16]通過浸提液浸（jìn）泡、細胞培養、小鼠植入（rù）試驗等對其合金的耐腐蝕性、生物相容性、生物活性以及骨（gǔ）整合能（néng）力進行了實驗和評估, 結果顯（xiǎn）示（shì）, 新（xīn）型超細晶低彈鈦合金(Ti-35Nb-7Zr-5Ta)98Si2具有耐腐蝕性良好、生物（wù）活性高、骨整合能力******, 並且生物（wù）相容性良好, 沒有細胞毒性和（hé）組織排斥反應, 具有很好的應用（yòng）價值。
田恬等[17]研製的Ti-33Nb-4Sn(wt.%)合金, 經過冷軋變形和時效處理後, 使用力學試驗機、X射線（xiàn）衍射儀、透射電子顯微鏡、原位同（tóng）步輻射和利用彈塑（sù）性自洽模型（xíng）等, 對處理後的合金相變、微觀結構變化以及其力學性能進行了係統（tǒng）的（de）研究。結果顯示, Ti-33Nb-4Sn(wt.%)合金抗拉強度（dù）可（kě）達到855 Mpa, 彈性模量為36 Gpa, 更加接近人體骨, 有很好的（de）應（yīng）用前景。並且該研究分析了（le）合金低模量機製（zhì）和變形行為的物理機製, 為後續（xù）研究工作提供了指導。
中科（kē）院金屬研究所郝玉琳等[18]開發的（de）Ti2448 (Ti-24Nb-4Zr-7.9Sn)合金抗（kàng）拉強度約900 MPa, 初始楊氏（shì）模量約40 GPa, 平均楊氏模量 < 20 GPa, 在高強度狀態下實現了與人體骨骼的彈性（xìng）匹配。該（gāi）合金在600 Mpa強度的條件下達到了約6%的單循環能量吸收率, 約（yuē）為高阻尼分子材料的1/4。其***大可恢複的拉伸彈（dàn）性應變（biàn）約（yuē）3.3%。合金的體模量遠低於常規金屬材料, 且與剪切模量相（xiàng）當(約（yuē）24 GPa), 泊鬆比很低僅為0.14。采（cǎi）用優化的加（jiā）工工藝, 可以將楊氏（shì）模量、體模量、剪切模量和泊（bó）鬆比分別降低（dī）到約40 GPa、約18 GPa、約17 GPa和0.095。對於該合金（jīn）, 研究人員已經通過實驗驗證了其優異的（de）生物相容性, 其動物（wù）實驗表明, 該合金材（cái）料的低彈性（xìng）模（mó）量（liàng）使得植入物與動物骨的力學相容性顯著提高。
3 低模量鈦（tài）合金在骨科中的臨（lín）床前（qián）研究
β型合（hé）金由於具有低彈性模量將有望應（yīng）用於骨科中。目前, 國際（jì）國內許多研（yán）究人員開（kāi）展了低模（mó）量鈦合金的（de）臨床前（qián）研究工作, 這些研究為β鈦合金將來在骨科中的應用奠定了重要的基礎。
國際學者中, 日本的Miura等[19]研究了低（dī）模TiNb-Sn合金的細胞毒性和骨組織相容性。其（qí）通過直（zhí）接接觸細胞培養法對Ti-25Nb-11Sn的細胞毒性進（jìn）行了評價; 將金屬棒（bàng）植入（rù）兔的股骨中, 對其骨（gǔ）組織相容性進行了檢測。結果表明, 這種與人骨模量接近的Ti-Nb-Sn合金是生物惰性的, 並具有與Ti- 6Al-4V合金相似的（de）高度骨相容性。
Fukuda等[20]研（yán）究（jiū）了（le）Ti-Zr-Nb-Ta合金的骨結合力。該研究將在不（bú）同溫度下經Acahw(堿、CaCl2、加熱、水)處理後合金材料植（zhí）入兔脛骨內, 結果表明, 未經（jīng）表麵處理的Ti-Zr-Nb-Ta合金幾乎沒有骨結合力, 而經過表麵處理過的植入物隨著植入時（shí）間的延長骨（gǔ）結合力（lì）逐漸增強, 並且, 經過700℃加熱處理的合金（jīn）材料其骨結合力要優於經過600℃加熱處理的合金材料。
國內學者中（zhōng）, 第四（sì）軍醫大學石（shí）磊[21]將兩（liǎng）種彈性模（mó）量鈦合金分別植入到新西蘭大白兔, 其中左側為Ti-24Nb-4Zr-7.9Sn, 右側為Ti-6Al-4V, 術後4、8、12周分別（bié）處死動物, 采用X線、組織學（xué）、生物力學及Micro-CT對標本進行評價。其研究結（jié）果表明, 新型（xíng）低彈鈦合金Ti-24Nb-4Zr-7.9Sn內植物, 相比於臨床常用的Ti-6Al-4V內植物, 能將更多的應力均勻地（dì）傳遞到周圍骨組織中去, 降低了應力集中效應, 減少了骨組織的吸收, 有利於植入物-骨界麵的新（xīn）骨形成, 提高了骨界麵的（de）接觸率（lǜ）, 有（yǒu）利於骨整（zhěng）合, 從而提高植入物的生物穩定性。
中國（guó）醫科大（dà）學附屬第二醫院趙永康等[22]研究了活化低模量Ti-29Nb-13Ta-4.6Zr和Ti-Nb-Zr-Sn係（xì）合金的生物相容性。該研究得出了種植體和（hé）下（xià）頜（hé）骨的三維（wéi）有限元模型、不同材料（liào）種植體的彈性（xìng）模量對下頜骨（gǔ）應力分布的影響, ***終通過三（sān）維有限元分（fèn）析驗證了低彈性模量鈦合金更有利於應力向周圍（wéi）骨組織傳導, 具有更好（hǎo）的種植體（tǐ）-骨結合能力; 且有利於維持界麵的穩定, 可改善種植體的生物力學相（xiàng）容（róng）性, 對提高（gāo）種植義齒的遠期成功率具有（yǒu）******重大意義。此（cǐ）外, 該團隊還研究了氧（yǎng）化加堿處理的Ti- 24Nb-4Zr-7.9Sn合金表麵（miàn）的生（shēng）物相容性, 以及Ti- 24Nb-4Zr-7.9Sn經過陽極氧化(AD)技術處理（lǐ）後對成骨細胞增殖和（hé）分化（huà）的影響[23-24]。試驗結果表明, 氧化加堿（jiǎn）性活化方（fāng）法是一種良好的鈦合金表麵處理方法; 陽極氧（yǎng）化處理的Ti-24Nb-4Zr-7.9Sn鈦合金可促進成骨細胞的分化。
上（shàng）海交通（tōng）大學附屬第九人民醫院賈慶（qìng）衛等[25-26]對其（qí）自行（háng）研發的新型β型鈦合金(Ti-Nb-Zr)從（cóng）體內和體外（wài）兩個（gè）方（fāng）麵進行了一係列生物（wù）相容（róng）性評價實驗（yàn）。體內實驗部分:實驗1中選（xuǎn）取24隻成年SD大鼠, 將鈦铌銑β型鈦合金(Ti-Nb-Zr)顆粒混懸液注入其皮下氣囊模型, 采用ELISA法對囊內液體的IL-6和TNF-α進行了測定（dìng）, 用囊壁組織學切片進（jìn）行炎（yán）症細胞反應分級和囊壁（bì）厚（hòu）度測量, 測量結果顯示, 與傳統的鈦（tài）鉛（qiān）釩合金(Ti-6Al-4V)相比, Ti-6Al-4V組引起的TNF-α升高明顯（xiǎn）高於Ti-Nb-Zr組(P < 0.05)。兩種材料均不能引起IL-6分泌的顯著增加(P>0.05)。Ti-Nb-Zr組氣囊囊壁厚度明顯小於Ti-6Al-4V組(P < 0.001)。實驗（yàn）2中將Ti-Nb-Zr做成接（jiē）骨板固定在兔的脛骨上, 於手術後4、8、12、24、36周分別觀察接骨板周圍的纖維（wéi）膜（mó）形成情（qíng）況和Ti-Nb-Zr-骨（gǔ）界（jiè）麵骨結合, 並與不（bú）鏽鋼接骨板比較。Ti-Nb-Zr接骨（gǔ）板（bǎn）周圍軟組織反應與不鏽鋼（gāng）相近。12周時, 骨與Ti-Nb-Zr接骨板的界麵為（wéi）直接接觸, 中間無軟組織間隔。螺（luó）釘與骨也（yě）能形成較為牢固的釘（dìng）-骨直接接觸。體外實驗中, 采用L-929細胞(小（xiǎo）鼠成（chéng）纖維（wéi）細胞（bāo）)對（duì）合金（jīn）進行細胞毒性試驗, 將細胞（bāo）相對增殖率(RGR)轉換成6級材料毒性進行評級, 結果顯（xiǎn）示, Ti-Nb-Zr的（de）細胞毒性為0級。將1μm左右的（de）鈦铌鋯（gào）合金（jīn）(Ti-NbZr)顆粒與（yǔ）J774A.1巨噬細胞體外共同培養24~48 h後, 觀察細胞變化、測定IL-6和TNF-α表達（dá）, 並與傳（chuán）統的人工關節假體材料進行比較。結果（guǒ）顯（xiǎn）示, 吞噬了Ti-Nb-Zr顆粒的J774A.1巨噬細胞形態改變（biàn）明顯輕於鈷鉻鉬顆粒組和鈦鋁釩顆粒組（zǔ）。48 h後（hòu）, 鈷鉻（gè）鉬顆粒和鈦鋁釩顆粒引起IL-6和TNF- αmRNA表達增加比Ti-Nb-Zr顆粒更加明顯。該研究分（fèn）別從體內、體外兩個方麵印證了低彈性模量Ti-Nb-Zr鈦（tài）合金優良的組（zǔ）織相容性, 是一種有前途的骨科內植物（wù）材料。
孫鈺等[16]對(Ti-35Nb-7Zr-5Ta)98Si2的生物活性以及骨整合能力進行了測試, 通過將小鼠前成骨細胞MC3T3-E1與合金試樣培養以及後續的檢測處理評價了合金（jīn）對成骨細胞粘附的影響對於細胞增殖和代謝的影響, 結果顯示, 該合金材料表麵細胞黏附情況與Ti-6Al-4V相近, 細胞增殖、代謝等均未見明顯影響, 有較好的生物相容性。另外, 在骨整合能力評價實驗中, 選擇6隻健康成年新西蘭大白兔（tù）作為受試動物（wù）, 每隻（zhī）受（shòu）試動物雙（shuāng）側股骨分別植入Ti-6Al-4V和(Ti-35Nb-7Zr-5Ta)98Si2合金, 每側（cè）股骨植（zhí）入3個, 術後3個月處理受試動物。經過後續處理和統計分析, 實驗結果顯示, 材料與骨組織結（jié）合（hé）較好, 並（bìng）且(Ti-35Nb-7Zr-5Ta)98Si2與（yǔ）骨的接觸率(77.45%)大於Ti-6Al-4V與骨的接觸率(73.31%), 並且前者的骨結合力（lì）(377N)大於後者(284N)。
4 展望（wàng）
國內外學者的（de）研究已經初步顯示了新型低（dī）彈性模量鈦合金（jīn）應用於骨科的可（kě）行性和優越性。新型合金具有無毒性、低模量（liàng）、高比強度、優異的冷熱機械加工性能以及良好的骨（gǔ）組織相容性等（děng）優點, 因而有望在將來替代現有的純（chún）鈦和Ti-6Al-4V合金廣泛應用於骨科（kē）。
然而, 縱觀醫用鈦合金材料（liào）的研發曆史, 新型低模量鈦合金目（mù）前基本均處於臨床前實驗研究階段, 並未見有臨（lín）床實驗的相關報道, 在未來的發展中, 有效開展（zhǎn）臨床試驗將是當務（wù）之急, 另外低模（mó）量合（hé）金在人體中植入的長期安全性等問題也有待深入開展和探討。進一步提高醫用鈦合金材料的生物及（jí）力學（xué）相容性, ***終解決或改善其體內的生物安全性和服役長效性問題仍將是業（yè）內今後研究的重點。除此之外, 我國******標準《GB/T 13810- 2017外科植入物用鈦（tài）及鈦（tài）合金加工材》[27]目前仍隻有TA1ELI、TA1G~TA4G、TC4、TC4ELI和（hé）TC20允許批量化生產和市場應用, 尚沒有一個新型β型鈦（tài）合金納入******標準。因此, 加快醫用（yòng）鈦合金原材料及相關產品的******和行（háng）業標（biāo）準化研究和標準的製(修)訂迫在眉睫。
新型的低模量鈦合金（jīn）***終應（yīng）用於骨科植入物是行業發展（zhǎn）的必然趨勢, 雖然目前的研究（jiū）和應用仍然（rán）存在著一些問題, 但相信經過國內外學者的不斷探索, 終（zhōng）將攻克層層困難, 實現新型低模量鈦合金在骨科中的（de）應用, 為造福人類帶來福音。
參考文獻（略）
醫械研發實（shí）驗、技（jì）術（shù）培訓、儀器計量谘詢電話：4008180021
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來源：中國藥事
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