醫械研發實驗（yàn）、技術培訓、儀器計量谘詢電話：4008180021
推薦閱讀：
以下為正文：
作者：李崇崇 , 王健 , 王春（chūn）仁 , 李靜莉
中國食（shí）品藥品檢定研究院，北（běi）京 102629
本公司主要承接銅（tóng）、鋁、不（bú）鏽鋼（gāng）等（děng）金屬材料和四氟乙烯等非金屬材（cái）料的精密加工和設（shè）計（jì）。公司業務涉及：北京鈦合金加工 ,北京鋁合金零件加工工程機械、電子設備、醫療器械、紡織機械、儀器儀（yí）表和通信設備等（děng）多個行（háng）業。
摘要：
鈦合金材料因為其優異的生物相容性（xìng）和力學相容性而被大（dà）量的研究開發，成為骨科植入物的主要原材料。製備與人體組織（zhī）有（yǒu）更好的相容性、更接近於人體的彈性模（mó）量（liàng）的新型低模量鈦合金已經成為（wéi）該領域研究的熱點。本文從（cóng）新型低模量（liàng）鈦合金材料設計、研（yán）究現狀及其骨科植入臨床前研究幾（jǐ）個方麵進行了綜述，總結了近幾年（nián）國內外低（dī）模量鈦合金骨科植入物材料的***新進展，展望了（le）未來發展趨勢及待（dài）解決的（de）問題。
臨床上由外傷、腫瘤、老齡化及其他（tā）因素所致的骨、關節損壞, 往往需要用鋼板（bǎn）、螺釘、人造關節等來建立穩（wěn）定的骨支架[1-2]。目前, 臨床上常用的金屬骨科植入材料主要包（bāo）括不鏽（xiù）鋼、鈷（gǔ）合金和鈦合金[3]。其中, 鈦合金由於其彈性模量更（gèng）接近人體骨組織, 加上良好的生物相容性以及在生物環境下（xià）優良的抗腐蝕性（xìng）等, 在臨床上得到了越來越廣泛的應用[4-5]。
醫用鈦及其合金的發展（zhǎn）可分為（wéi）三個時代（dài）:******個時代以純鈦和Ti-6Al-4V為代表; 第二個時代是（shì）以Ti-5Al-2.5Fe和（hé）Ti-6Al-7Nb為（wéi）代表的新型α+β型合金; 當前所處的第三個時代, 則是（shì）開發與研製更好生物相容（róng）性和更低彈性模量鈦合金時代, 其中以β型鈦合金研究***為廣泛（fàn）[4]。
1 低模量鈦合金材料的設（shè）計
骨科植入物植入人體（tǐ）後, 將長期地處於人（rén）體的複雜環境中, 不可避免地要經受生命活動過（guò）程中體（tǐ）內的物理、化學以及生物學等多種綜合因（yīn）素的長（zhǎng）期（qī）作用[5]。這種相互的作用（yòng）不僅能使植入物產生形變（biàn）, 更重要的（de）是還有可能對人體造成各種（zhǒng）危害[6]。因（yīn）此, 醫學臨床要求醫用鈦合金材料必須具（jù）有多方麵的（de）綜合優良性能, 其具體體（tǐ）現分為以下幾個方麵:
1) 耐腐蝕性
耐腐蝕是指材料植入生物體後對在生物體液介質中發生的一係列化學反應而引起的表麵、內部腐蝕, 以及植入物離子進入到生物體體液的抵抗能力[7]。骨科植入物植入人體後, 處於長期浸（jìn）泡在含有有機酸（suān）、堿（jiǎn）金（jīn）屬（shǔ）或堿土金屬離子(Na+、K+、Ca2+)、Cl-離子（zǐ）等構成的恒溫(37℃)電解質環境中, 加上蛋白質、酶和細胞的作用, 會對金屬產生腐蝕[2]。主要的腐蝕類型為一（yī）般性（xìng）的均勻腐蝕和點腐蝕、縫隙腐（fǔ）蝕、疲勞腐（fǔ）蝕及應力腐蝕等局部腐蝕。腐蝕不僅會使植入材料的力學（xué）性能嚴重下降, 導致（zhì）植入（rù）的失敗, 腐蝕產生的離（lí）子、氧化物、氯化物等還會引起局部的炎（yán）症（zhèng）、過（guò）敏和中毒反應[7]。由於表麵氧化膜的穩定存在, 鈦（tài）在腐蝕介質中具有優異的耐腐蝕性能, 僅在濃度較高的加熱還原性酸中才會發生劇烈腐蝕（shí）。正常人體體液NaCl濃度為0.9%, pH值為7.4, 外（wài）科（kē）手（shǒu）術會導致pH值在7.8~5.5之間（jiān）波動, 但幾天後恢複正常水平[8]。在這（zhè）種環（huán）境中, 一般的鈦合金（jīn）材料都具有良好的耐腐蝕性（xìng）能[9]。
2) 生物相容性
生（shēng）物（wù）相（xiàng）容性是（shì）指材（cái）料與生物體之（zhī）間相互作用後（hòu）產生的各（gè）種複雜（zá）的生物、物理、化學等反應的一種概念[6, 10]。生物相（xiàng）容性包括血液相容性（xìng）、組織相容性和（hé）力學相容性, 即材料分（fèn）別與心血管（guǎn）係統和血液直接接觸（chù）、與（yǔ）生物組織或（huò）器官直接接（jiē）觸的相容程度（dù）是否會造成毒害作用, 以及材料植（zhí）入體內後承受的負荷和與植入部位組織彈性形變相協調的性能。金屬材料對組織的毒（dú）害作（zuò）用主要是取決（jué）於其由於腐蝕而釋放的金屬離子類型及釋放速度。生物（wù）相容性的優劣是生物醫用材料研究設計中首要考慮的重要問題。純鈦及其合金的出色生（shēng）物相容性主要歸功於其表麵附著的氧化層[7]。TiO2不僅具有較低的毒性, 在水中的溶解度（dù）也很低（dī）, 而Ti(Ⅳ)(aq)與生物分子反應（yīng）的活性很低, 接近於化學惰性[11]。
3) 低彈性模（mó）量
低彈性模量是針對材料（liào）力學相容性提出的, 取決於金屬原子的本性和晶格類型。當材料植入人（rén）體後, 由於人體的運動, 會與（yǔ）周圍的骨組織發生拉壓和彎曲等力的作用。由於通常金屬（shǔ）材料的彈性模量要高出人體骨彈性模量一個數量級, 所以導致（zhì）力不能夠很好地傳遞給相（xiàng）鄰的骨組織（zhī）, 從而產生（shēng）"應力屏蔽", 這將（jiāng）使得種植體周圍出現骨吸收（shōu）, 引發骨（gǔ）組織厚度下降和骨質疏鬆, ***終引起種植（zhí）體鬆動或斷裂, 導致種（zhǒng）植失敗。因此, 要盡量降（jiàng）低金屬植入物的彈性模量, 縮小其與骨組織之間（jiān）的彈性模量差距, 以減少應力屏（píng）蔽（bì）現象對骨組（zǔ）織的損傷。
4) 良好的力學（xué）性能
力學（xué）性能主要指強度、塑性、疲勞性能（néng）和耐磨（mó）損性能。骨（gǔ）科植入物（wù）植入人體後主要是作為受力（lì）器件（jiàn）植入的, 必然會承受（shòu）人（rén）體的（de）重量和運動（dòng）造成的應（yīng）力, 例如人工髖關節, 每年（nián）將承受約3.6×106次幾倍於體重載荷的衝擊和磨（mó）損, 因此, 材（cái）料必須具有（yǒu）一定的強度、塑性以及（jí）優良的疲勞性能和耐磨性能。鈦的密度較小, 約為鋼的一半, 但是鈦（tài）及鈦合金的強度卻與優質鋼相當, 因（yīn）此鈦和鈦合金的一（yī）個（gè）顯（xiǎn）著優點（diǎn）就是比強度很高, 是一（yī）種很好的熱強合金材料[5]。
自（zì）20世紀40年代開始, 經（jīng）過眾多科研工作者（zhě）的不懈努（nǔ）力, 大量的生物鈦合金材料（liào）被開發出來。20世紀90年代, 人們開始研發不含有毒元素、高（gāo）強度、低模量的第（dì）三代新型β型(包括全β型（xíng）、亞穩β型、近β型或（huò）稱富α+β型)醫用鈦合金[12]。但是, 目前所開發的β型鈦合金依然存在著一些問題, 比如合金冶（yě）煉高熔點、原（yuán）材料價格昂貴、金屬（shǔ）表麵改性等（děng）, 使其不能滿足（zú）生物工程的廣泛應用需求。因此, 業界相關的工作者通過各種合金成分設計和熔融技術, 不斷地對β型鈦合金進行優化設（shè）計, 力求設（shè）計出更適合生物工程使（shǐ）用的鈦合金材料。
2 新型低模（mó）量鈦合金材（cái）料研究現狀
目前, 國內外已報道的各類（lèi）新型醫用鈦合金多達近百個, 合金設計包括二元係（xì）到六元係合金, 合金元素涉及近20個[13]。大量（liàng）的研究表明, 生物相容性元素Nb、Zr和Ta的嚴格應用可使鈦合金的潛在（zài）組織反應達到***小, 同時獲得較低的彈性模量。Zr、Nb、Mo、Sn能夠使Ti基體強化（huà）而對塑韌性的不利影響較小, 同時對降低彈性模量有利[12]。但是, Zr、Sn、Mo、Nb、Ta等元素對多元鈦合金強度、塑性和模量等理化性能的（de）影響, 與其（qí）在合金（jīn）中配比（bǐ）存在非線性（xìng）或定量依存關係, 不同元（yuán）素對合金性能的影（yǐng）響各不相同, 而力學性能隨著合金成分的變化（huà）顯得更加複雜, 因此, 需要嚴格選擇和控製合（hé）金（jīn）元素特別是β相穩定元素及配比, 並關注合（hé）金多元化後對性能的耦合影響[14]。
丁聰琴[4]和賈慶衛等[3]分別將合金元素Ti、Nb、Zr按（àn）照不同比例進（jìn）行混合, 使用熔煉技術和時效處理製備（bèi）了（le）4種Zr含量逐漸升高的Ti-NbZr合金(C1、C2、C3、C4)。通過X射線衍射、掃（sǎo）描電鏡和（hé）透射電鏡觀察合金的微（wēi）觀結構, 並對其力學性能進行（háng）了分析。結（jié）果表明, 該合金材料彈性模量***低可達到52Gpa, 接近人體皮質骨(約為30Gpa), 抗拉強度706~874Mpa, 延伸（shēn）率5.4%~20%, ***高可達23%, 體現出了良好的應用前景。
華南理（lǐ）工大學（xué）開發了一（yī）種名義（yì）成分為(Ti- 35Nb-7Zr-5Ta)98Si2的新型β鈦合金, 該合金采用d電（diàn）子合金設計理論設計, 放電等離子（zǐ）燒結法(SPS)製造, 具備低（dī）彈性模（mó）量(37Gpa)、高強度、高（gāo）塑性以及超細晶（jīng）結構[15]。其中Ti-35Nb-7Zr- 5Ta已被證實（shí）具有良好的生（shēng）物相容性和（hé）較低的彈（dàn）性模量, 而Si元素具有增加非晶形成和晶粒（lì）細化的功能, 同時也具有良好的相容性。孫鈺等[16]通過浸提液浸（jìn）泡、細胞培養、小鼠植（zhí）入（rù）試驗等對其合金的耐腐蝕性、生（shēng）物相容性、生物活性（xìng）以及骨整合能力進行了實驗和評估, 結果（guǒ）顯示, 新型超（chāo）細晶低彈鈦合金(Ti-35Nb-7Zr-5Ta)98Si2具有耐腐（fǔ）蝕（shí）性良好、生物（wù）活性高、骨整合能力******, 並且生物相容性良好（hǎo）, 沒有細胞毒性和組織排（pái）斥反應, 具有很好（hǎo）的應用價值。
田恬等[17]研製的Ti-33Nb-4Sn(wt.%)合金, 經過冷軋變形和時效處理後, 使用力（lì）學試驗機（jī）、X射線衍（yǎn）射儀、透射電子顯微鏡、原位同（tóng）步輻射（shè）和利（lì）用彈塑性自洽模型等, 對處理後（hòu）的合金相變、微（wēi）觀結構變化以及其力學性能進行了係統的（de）研究（jiū）。結果顯示, Ti-33Nb-4Sn(wt.%)合金抗拉強度（dù）可達到855 Mpa, 彈性模量為36 Gpa, 更加接近人體骨, 有很好的應用前景。並且該研究分（fèn）析了合金低（dī）模量機製和變形行為的物理機製（zhì）, 為後（hòu）續研究工作提供了指導。
中科院金屬研究所郝（hǎo）玉琳（lín）等[18]開發的Ti2448 (Ti-24Nb-4Zr-7.9Sn)合金（jīn）抗（kàng）拉強（qiáng）度約900 MPa, 初始楊氏模量約40 GPa, 平均楊氏模量 < 20 GPa, 在高強度狀態下實現了與人體骨骼的彈性匹配。該合金在600 Mpa強度的條件下達到了約6%的單循環能（néng）量吸收率, 約（yuē）為高（gāo）阻（zǔ）尼分（fèn）子（zǐ）材料的1/4。其***大（dà）可恢複的拉伸彈性應變約3.3%。合金的體模量遠低於常規金屬材料, 且與剪切模量相當(約24 GPa), 泊鬆比很低僅為0.14。采用優化的加（jiā）工工藝, 可以將楊（yáng）氏模量、體模量、剪切模量和泊鬆比分別降低到約40 GPa、約18 GPa、約17 GPa和0.095。對於（yú）該合金, 研究人員已（yǐ）經通過實驗驗證了其優異的生物相容性, 其動物實驗表明, 該合金材料的低彈性模量（liàng）使得植入物與動物（wù）骨的力（lì）學相容性顯（xiǎn）著提高。
3 低模量鈦合金在骨科中的臨床前研（yán）究（jiū）
β型合金由於具有低彈性模量將有望應用於骨（gǔ）科中。目前, 國際國內許多研究人員開展了低模量鈦合金的（de）臨床前研究工（gōng）作（zuò）, 這些研究為β鈦合金將來在骨科中的應用奠定了重要的基礎。
國際學（xué）者中, 日本的Miura等[19]研究了低模TiNb-Sn合金的細胞毒性和骨組織相容性。其通過直接接觸細胞培養法（fǎ）對Ti-25Nb-11Sn的細胞毒性進行了評（píng）價; 將金屬棒植（zhí）入兔的股骨中, 對其骨組織相容性進行了檢測。結果表明（míng）, 這種與人骨模量接（jiē）近的Ti-Nb-Sn合金是生物惰性（xìng）的, 並具有與Ti- 6Al-4V合金相似的高（gāo）度骨相容性。
Fukuda等[20]研究了Ti-Zr-Nb-Ta合金的骨結合力。該研究將在（zài）不同（tóng）溫度下經Acahw(堿、CaCl2、加熱、水)處理後合金材料植入兔脛骨內, 結果表明, 未經表麵處理的Ti-Zr-Nb-Ta合金幾乎（hū）沒有骨結（jié）合力, 而經過表麵處理過的植入物隨著（zhe）植入時間的延（yán）長骨結合力（lì）逐漸增強, 並且, 經過700℃加熱（rè）處理（lǐ）的合金材料其骨結合力要優於經過600℃加熱（rè）處理的（de）合金材料。
國內學者中, 第四軍醫大學石磊[21]將（jiāng）兩種（zhǒng）彈（dàn）性模量鈦合金分別植入到新西蘭大白兔, 其中左側為Ti-24Nb-4Zr-7.9Sn, 右側為Ti-6Al-4V, 術後4、8、12周分別（bié）處死動物, 采用X線、組（zǔ）織學、生物力學及Micro-CT對標本進（jìn）行評（píng）價（jià）。其研究結果表明, 新型低彈鈦合金Ti-24Nb-4Zr-7.9Sn內植物, 相比於臨床常用的Ti-6Al-4V內植物, 能將更多（duō）的應力均勻地傳遞（dì）到周圍骨組（zǔ）織中去, 降低了應力集中效應, 減少了骨組（zǔ）織（zhī）的吸收, 有利（lì）於植入物-骨界麵的新骨形成, 提高（gāo）了骨界（jiè）麵的（de）接觸率, 有利於骨整合, 從而提高植（zhí）入物的生物穩（wěn）定性。
中（zhōng）國醫科大（dà）學附屬第二醫院趙永康等（děng）[22]研究（jiū）了活化低模量Ti-29Nb-13Ta-4.6Zr和Ti-Nb-Zr-Sn係合金的生物相容性。該研究得出了種（zhǒng）植體和下頜骨的三維有限元模型、不同材料種植體的彈性模量對（duì）下頜骨應力分布的影響（xiǎng）, ***終通過三維有限元分析驗（yàn）證（zhèng）了低彈性模量鈦合金（jīn）更有利於應力（lì）向周圍骨（gǔ）組織傳導, 具有更好的種（zhǒng）植（zhí）體-骨結合能力; 且有（yǒu）利於維持界麵（miàn）的穩定, 可改善種植體的生物力學相容性, 對提高種植義齒的遠期成功率具有******重大意義。此外, 該（gāi）團隊還研究了氧化加堿處理的Ti- 24Nb-4Zr-7.9Sn合金表麵的生物相容性, 以及Ti- 24Nb-4Zr-7.9Sn經（jīng）過陽（yáng）極氧化(AD)技術處理後（hòu）對成骨細胞增殖和分化的影響[23-24]。試驗結果表明, 氧化加堿性活化（huà）方法是一種良（liáng）好的鈦合金表麵（miàn）處理方法; 陽極氧化處理的Ti-24Nb-4Zr-7.9Sn鈦合金可促進成骨（gǔ）細胞的分化。
上海交（jiāo）通大（dà）學（xué）附屬第九人民（mín）醫院賈慶衛等[25-26]對其自行研發的新（xīn）型β型鈦合金（jīn）(Ti-Nb-Zr)從體內和體外兩個方麵進行了一係列生物相容性評價實驗。體內實驗部分:實驗1中選取24隻成年SD大鼠, 將鈦铌銑β型鈦（tài）合金(Ti-Nb-Zr)顆粒混懸液（yè）注入其（qí）皮下氣囊模型, 采用ELISA法對囊內液體的IL-6和TNF-α進行了測定, 用囊（náng）壁（bì）組織學切片進行炎症細胞（bāo）反應分級和囊（náng）壁厚度測（cè）量, 測量（liàng）結果顯示, 與（yǔ）傳統的鈦鉛（qiān）釩合金(Ti-6Al-4V)相比, Ti-6Al-4V組引起的TNF-α升（shēng）高（gāo）明顯高於Ti-Nb-Zr組(P < 0.05)。兩種材料均不能引起IL-6分泌的（de）顯（xiǎn）著增加(P>0.05)。Ti-Nb-Zr組（zǔ）氣囊囊壁厚（hòu）度明顯小於Ti-6Al-4V組(P < 0.001)。實驗2中將Ti-Nb-Zr做成（chéng）接骨板固定在兔的脛骨上, 於手術後4、8、12、24、36周分（fèn）別觀察（chá）接骨板周圍的纖維（wéi）膜（mó）形成情況和Ti-Nb-Zr-骨界麵骨結合, 並（bìng）與不鏽鋼接骨板比較。Ti-Nb-Zr接骨板周圍軟組織反應與不鏽鋼相近。12周時, 骨與Ti-Nb-Zr接骨板的（de）界麵為（wéi）直接接觸, 中間（jiān）無軟組織間隔。螺釘與骨也能形（xíng）成（chéng）較為牢固的（de）釘-骨直接接觸。體外實（shí）驗中, 采用L-929細胞(小鼠成纖維細胞)對合金進行細胞（bāo）毒性試驗（yàn）, 將細胞相對增（zēng）殖率(RGR)轉換成6級材料（liào）毒（dú）性進行評級（jí）, 結果顯（xiǎn）示, Ti-Nb-Zr的細胞毒性為0級。將1μm左右的鈦铌鋯合金(Ti-NbZr)顆粒與J774A.1巨噬細胞體外（wài）共同培養24~48 h後, 觀察細胞變化、測定IL-6和TNF-α表達, 並與傳統的人工關節假體材料（liào）進行（háng）比較。結（jié）果顯示, 吞噬了Ti-Nb-Zr顆粒的J774A.1巨噬細胞形態改變明顯輕於鈷鉻鉬顆粒組（zǔ）和鈦鋁釩顆粒組。48 h後, 鈷鉻鉬（mù）顆粒和鈦（tài）鋁釩顆粒引起IL-6和TNF- αmRNA表達增加比（bǐ）Ti-Nb-Zr顆粒（lì）更（gèng）加明顯。該研究分別從體內、體外兩個方麵印證了低彈性模量Ti-Nb-Zr鈦合金優良的組織相容性, 是一種有前途的骨科內植物材料。
孫鈺等[16]對(Ti-35Nb-7Zr-5Ta)98Si2的生物活性以及骨（gǔ）整合能力進行了測（cè）試, 通過將小鼠前（qián）成（chéng）骨細胞MC3T3-E1與合金試樣培養以及後續的檢測處理評價了合金（jīn）對成（chéng）骨細胞粘附（fù）的影響對於細胞增殖和代謝的影響, 結果顯示（shì）, 該合金材（cái）料表麵細胞黏附情況與Ti-6Al-4V相近, 細胞增殖、代謝等（děng）均未見明顯影響, 有較好的生物相容性（xìng）。另外, 在骨整合能力評價實驗（yàn）中, 選擇6隻健康成年新西蘭大白兔作為受試動物, 每隻（zhī）受試動物雙（shuāng）側股骨分別植入Ti-6Al-4V和(Ti-35Nb-7Zr-5Ta)98Si2合金, 每側股骨植入3個（gè）, 術後3個月處理受試動物。經過後續處（chù）理和統計分（fèn）析, 實驗結果顯示, 材料與骨（gǔ）組（zǔ）織結合較（jiào）好, 並且(Ti-35Nb-7Zr-5Ta)98Si2與骨的接觸率(77.45%)大於Ti-6Al-4V與骨的接觸率（lǜ）(73.31%), 並且前（qián）者的骨結合力(377N)大於後（hòu）者(284N)。
4 展望（wàng）
國內外學者的研究已經初步顯示了新型低彈性模量鈦合金應用於骨（gǔ）科的可行性和（hé）優越性。新型合金具有無毒性、低模量、高比強（qiáng）度、優異的冷熱機械加工性能以及良好的骨組織相容性等優點, 因而有望在將來替代現有的純鈦和Ti-6Al-4V合金廣泛應用於骨科。
然而（ér）, 縱（zòng）觀醫用鈦合金材料的研（yán）發（fā）曆史, 新型低模量鈦合（hé）金目前基本均處（chù）於（yú）臨床前實驗研究階段（duàn）, 並未（wèi）見有（yǒu）臨床實驗（yàn）的相關報道, 在未來的發展中, 有效開展臨床試驗將是當務之急, 另（lìng）外低模（mó）量合金在人（rén）體中（zhōng）植（zhí）入的長（zhǎng）期安全性等問題也有待深入開展和探討。進一步提高醫（yī）用鈦（tài）合金材料的生物（wù）及力（lì）學相容性, ***終（zhōng）解決或改善其體內（nèi）的生物安全性和服役長效性問題仍將是業內今後研究（jiū）的重點。除此（cǐ）之外, 我國******標（biāo）準《GB/T 13810- 2017外科植入物用鈦及鈦合金加工材》[27]目前仍隻有TA1ELI、TA1G~TA4G、TC4、TC4ELI和TC20允許批量化生產和市場應用, 尚（shàng）沒有一個新型β型鈦合金（jīn）納入（rù）******標準。因此, 加快醫用鈦合金原材料及相關產品的******和行業標準化研究和標準的製(修)訂迫在眉睫。
新型的低模量鈦（tài）合金***終應（yīng）用於骨科植入物是行業發展的必然趨勢, 雖然目前的研究和應（yīng）用仍（réng）然（rán）存在著一些（xiē）問題, 但相信經過國內外學者的不斷（duàn）探索, 終將攻（gōng）克層層困難, 實現新型低模量鈦（tài）合金在骨（gǔ）科中的應用, 為造福人類帶來福音。
參考文獻（略）
醫械研發實（shí）驗、技術培訓、儀器（qì）計量谘詢電話：4008180021
推薦閱（yuè）讀：
來源：中國藥事（shì）
大家都在（zài）看
客服